Idade, ancestralidade e hábitos dos pais moldam novas mutações no DNA

Resumo: Um estudo genômico abrangente revelou que a idade dos pais, a ancestralidade e o hábito de fumar influenciam sutilmente o número de novas mutações genéticas (mutações de novo) transmitidas de pais para filhos. Ao analisar dados do genoma completo de 10.000 trios de pais e filhos, os pesquisadores descobriram que a maior parte da variação nas taxas de mutação advém da idade dos pais, especialmente a do pai.

No entanto, pequenas diferenças também foram observadas entre grupos de ancestralidade e em filhos de pais com histórico de tabagismo. Essas descobertas desafiam a suposição de que as taxas de mutação são uniformes entre populações e ambientes.

Principais fatos:

• A idade domina: a idade paterna acrescenta ~1,5 mutações por ano; a idade materna acrescenta ~0,4.

• Diferenças de ancestralidade: taxas de mutação ligeiramente mais altas observadas em grupos de ancestralidade africana.

• Efeito do tabagismo: o tabagismo dos pais está associado a um aumento de ~2% na contagem de mutações nos filhos.

A ancestralidade e as escolhas de estilo de vida dos pais podem afetar a taxa e o tipo de novas alterações genéticas que surgem em seus filhos, descobriu uma nova pesquisa.

Universidade de Cambridge e seus colaboradores analisaram dados de sequência do genoma completo de 10.000 'trios' de pais e filhos.

Eles estudaram a influência da ancestralidade, variantes genéticas comuns e fatores ambientais nas taxas e tipos de  mutações de novo  (DNMs) – alterações genéticas que surgem no óvulo ou espermatozoide e são transmitidas aos descendentes.

As células germinativas – óvulos e espermatozoides – mantêm a integridade da informação genética que é transmitida aos filhos. Embora a maioria das novas alterações que ocorrem no DNA tendam a ser inofensivas ou levemente prejudiciais, uma pequena fração pode levar a condições genéticas graves.

Como resultado, a taxa de mutação nas células germinativas é mantida excepcionalmente baixa para reduzir o risco de transmissão de alterações prejudiciais.

Embora os cientistas saibam que o aumento da idade dos pais – particularmente a idade paterna – está ligado a mais alterações genéticas nas células germinativas, esse fator explica apenas uma certa quantidade de variação na taxa de mutação.

Além dos efeitos da quimioterapia e variantes raras em genes envolvidos no reparo do DNA, pouco se sabe sobre outros fatores que influenciam a taxa de DNMs.

Em um novo estudo, pesquisadores buscaram explorar a influência da ancestralidade, variantes genéticas comuns e tabagismo nas taxas e padrões de DNMs que surgem em crianças.

Eles conduziram o maior estudo de DNMs até o momento, analisando cerca de 10.000 genomas completos de "trios" de pais e filhos — dois pais e seus filhos — do Projeto 100.000 Genomas.

Ao comparar o DNA de cada criança com o de seus pais, os cientistas conseguiram identificar novas variantes genéticas que surgiram no óvulo ou espermatozoide e foram transmitidas à criança, mas que não estavam presentes nos genomas dos pais. Essa abordagem permitiu à equipe construir um catálogo de quase 690.000 DNMs.

O estudo revelou que diferentes grupos de ancestralidade têm pequenas diferenças no número de novas mutações genéticas transmitidas aos filhos — por exemplo, houve uma média de cerca de 64 novos DNMs por geração em grupos europeus, americanos e sul-asiáticos, em comparação com cerca de 67 em grupos africanos.

No entanto, a idade dos pais, especialmente a do pai, tem um impacto muito maior. Cada ano de idade do pai acrescenta cerca de 1,5 mutação, enquanto cada ano de idade da mãe acrescenta cerca de 0,4. Portanto, a diferença entre pais com ascendência africana e outras origens genéticas é praticamente a mesma que ter um pai dois anos mais velho.

Os pesquisadores sugerem que as diferenças podem advir de influências ambientais e/ou fatores genéticos que diferem entre populações.

Curiosamente, eles não encontraram nenhuma evidência de que a variação genética comum influencia as taxas de DNMs em pessoas de ascendência europeia, embora isso não descarte que as diferenças genéticas médias entre grupos de ascendência contribuam para as diferenças na taxa de DNM.

A pesquisa também revelou uma ligação entre tabagismo dos pais e maiores taxas de DNM em crianças.

Os cientistas descobriram que filhos de pais com histórico de tabagismo documentado em seus registros médicos apresentaram um aumento pequeno, mas estatisticamente significativo, no número de DNMs, em comparação com filhos de não fumantes. A análise sugere um aumento médio de aproximadamente 2% na contagem de mutações.

O efeito é muito pequeno — o equivalente a menos de um DNM adicional por pai fumante ao longo de sua vida reprodutiva, semelhante ao efeito de ter o pai um ano mais velho no momento da concepção.

Os pesquisadores observam que é muito cedo para dizer se o tabagismo dos pais  causa diretamente  essas novas mutações, pois pode estar associado apenas a outros agentes mutagênicos.

No entanto, este estudo é um avanço significativo na análise de como a ancestralidade genética e o estilo de vida dos pais se correlacionam com as taxas de novas alterações genéticas.

Essas descobertas podem influenciar futuros estudos genéticos sobre história e dinâmica populacional, bem como estudos que buscam identificar genes implicados em doenças raras usando DNMs.

Atualmente, esses estudos pressupõem a mesma taxa e padrão de alterações no DNA para todos os grupos de ancestralidade. É possível que ajustes nos modelos atuais para levar em conta essas novas descobertas os tornem mais robustos ou ajudem a refinar as conclusões.

“A grande escala do Projeto 100.000 Genomas apresentou uma grande oportunidade de analisar os efeitos e exposições que explicam as taxas e os padrões de alterações no DNA.

“A conclusão é que as taxas de  mutação de novo  são principalmente determinadas pela idade dos pais, mas a ancestralidade e fatores ambientais, como o tabagismo, podem deixar uma pequena marca.”